아우라노핀

Scientific Reports 6권, 기사 번호: 19525(2016) 이 기사 인용

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약물이 탑재된 나노입자(NP)는 치료 창 내의 올바른 위치에 약물 농도를 보장함으로써 감염 치료를 개선할 수 있습니다. 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) NP는 표적 부위에서 약물 국소화를 향상시키고 포획된 분자를 지속적으로 방출하여 전신 항생제 투여로 인한 2차 효과를 줄일 수 있습니다. 우리는 전통적으로 류마티스 관절염 치료에 사용되는 금 화합물인 아우라노핀을 PLGA NP에 로딩하고 두 가지 그람 양성 병원체인 폐렴연쇄상구균과 화농성 연쇄상구균에 대한 항균제로서의 효율성을 평가했습니다. Auranofin-PLGA NP는 0.25μM의 auranofin-NP로 6시간 처리한 후 다제내성 폐렴구균 균주의 배양물이 실질적으로 멸균됨에 따라 강력한 살균 효과를 나타냈습니다. 또한, 이 강력한 살균 효과는 S. pneumoniae 및 S. pyogenes 생물막에서도 관찰되었으며, 동일한 농도의 아우라노핀-NP는 유리 아우라노핀보다 약 4 로그 더 많은 박테리아 개체수를 감소시킬 수 있었습니다. 이러한 결과는 NP에 탑재된 아우라노핀을 사용한 치료가 폐렴구균 감염에 대해 눈에 띄는 생존을 달성했음을 입증하는 제브라피시 배아 모델을 사용하여 검증되었습니다. 이러한 모든 접근법은 약물의 무료 투여와 비교하여 로드된 아우라노핀 PLGA 나노캐리어의 분명한 우월성을 보여 주었으며, 이는 연쇄상구균 감염 치료를 위한 잠재적인 적용을 뒷받침합니다.

세균 감염은 임상 환경에서 상당한 이병률과 사망률을 담당하며 전 세계의 건강 위협이자 의료 시스템에 부담을 줍니다1. 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 폐렴구균은 그람 양성 병원체이며 어린이, 노인, 만성 질환이 있는 사람에게 중이염, 균혈증, 수막염과 같은 질병의 주요 원인입니다. 임상적 부담은 침습성 질환(혈액이나 뇌척수액과 같은 일반적으로 멸균된 부위에서 S. pneumoniae를 분리하는 것으로 정의됨)으로 인해 연간 약 200만 명이 사망하고, 이 중 절반은 5세 미만 어린이에게서 발생하지만 다음을 유발할 가능성이 높습니다. 비균성 폐렴 및 기타 호흡기 질환으로 인해 더 많이 발생합니다2. 따라서 성인의 모든 균성 폐렴구균 폐렴 사례에 대해 적어도 3건의 추가 비세균성 폐렴구균 폐렴 사례가 있는 것으로 추정됩니다3. 폐렴구균 감염을 퇴치하기 위한 고전적인 치료법은 항생제를 사용하는 것이었지만, 이 치료법의 효과는 주요 약물 종류에 대한 내성에 대한 점진적인 선택으로 인해 손상되었으며 치료 실패가 널리 보고되었습니다4,5. 또한, 규모는 작지만 계속 증가하고 있는 폐렴구균 분리균의 수는 여러 항생제에 내성을 갖고 있어 반코마이신을 마지막 선택 약물로 남겨두고 있습니다6. 화농성 연쇄구균(Streptococcus pyogenes)은 괴사성 근막염, 패혈증 및 독성 쇼크 증후군을 비롯한 더 심각한 침습성 감염을 유발하지만 인두염 환자에게서 가장 자주 분리되는 박테리아인 중요한 인간 병원체이기도 합니다. 연쇄구균 인두염의 경우 항생제 치료 실패가 보고되었는데, 이는 주로 생물막 형성으로 인해 발생합니다7. 따라서 최근 보고서에서 미국 질병통제예방센터(CDC)는 약물 내성 병원체의 확산을 막기 위해 공격적이고 즉각적인 조치를 취할 것을 촉구했습니다8.

오늘날 약물 발견 및 개발은 매우 비용이 많이 들고 시간 소모적이며 위험한 과정이라는 것은 잘 알려져 있습니다. 소위 약물 '재목적화'(또는 '재프로파일링')는 실패율 및 관련 비용을 동시에 감소시키면서 이 약물 발견 과정의 속도를 높이는 대안이자 유망한 전략입니다9,10. 이런 의미에서 아우라노핀은 1985년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 혼합 리간드 금 화합물로 Ridaura라는 브랜드명으로 상품화되었으며 중증 류마티스 관절염 치료에 권장됩니다11. 몇 년 전, 항암제, 항바이러스제 및 Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica 및 Giardia Lamblia와 같은 병원성 원생동물에 대한 억제를 포함하는 아우라노핀에 대한 새로운 매력적인 약학적 활성이 공개되었습니다12,13. 아우라노핀의 항균 활성은 덜 연구되었지만 최근 몇 년간 Clostridium difficile14, Staphylococcus aureus15 또는 Mycobacterium tuberculosis16과 같은 특정 그람 양성 병원체에 대한 유망한 효과가 보고되었습니다.

4 and 2 log decrease, respectively, at 0.5 μM for S. pyogenes)./p>16 μg mL−1 for some Gram-negative bacteria, like Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa or Acinetobacter baumannii15,16. Although the detailed mechanism of the bactericidal effect of auranofin has not been elucidated, recent data strongly suggested that the thiol-redox homeostasis is the bacterial target in M. tuberculosis16. It was demonstrated that auranofin inhibits the bacterial thioredoxin reductase, a key protein in many Gram-positive bacteria for maintaining the thiol-redox balance and protecting against reactive oxidative species15./p>98% High Performance Liquid Chromatography (HPLC)] were dissolved in 20 mL of a mixture of dichloromethane:acetone (0.5:19.5) and then 200 mg of PLGA (Aldrich, 50:50, Mw 7,000–17,000) were added and subsequently sonicated for 2 min (solution 1). Separately, 56 mg of Pluronic F-68 (Sigma) were dissolved in 40 mL of water (0.14% w v−1) in a 100 mL round bottom flask under moderate magnetic stirring (solution 2). Solution 1 was placed on a syringe dispenser to be then transferred dropwise (0.25 mL min−1) over solution 2 under moderate magnetic stirring. The NPs were stirred for 2 h and the remaining organic solvent was removed in a rotary evaporator at reduced pressure for 2 h. The NPs were then centrifuged at 6,600 rpm in a 7700 RCF rotor at 4 °C for 15 min, washed twice with distilled water and centrifuged again. Then, the NPs were suspended in a small amount of water, flash frozen in liquid nitrogen and freeze-dried. The same process was followed without auranofin for the synthesis of unloaded PLGA NPs./p>

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