패혈증 해결

Nature Biomedical Engineering (2023)이 기사 인용

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면역마비는 외상, 패혈증 또는 기타 심각한 모욕에 대한 보상적이고 지속적인 항염증 반응으로, 기회 감염, 이환율 및 사망률의 위험을 증가시킵니다. 여기에서 우리는 배양된 일차 인간 단핵구에서 인터루킨-4(IL4)가 급성 염증을 억제하는 동시에 훈련된 면역이라는 오래 지속되는 선천적 면역 기억을 유도한다는 것을 보여줍니다. 생체 내에서 이러한 역설적인 IL4 기능을 활용하기 위해 우리는 지질 나노입자에 통합되는 아포지단백질 A1(apoA1)과 IL4의 융합 단백질을 개발했습니다. 생쥐와 인간이 아닌 영장류에서 정맥 주사된 apoA1-IL4 내장 나노입자는 골수 세포가 풍부한 조혈 기관, 특히 비장과 골수를 표적으로 삼습니다. 우리는 이어서 IL4 나노요법이 지질다당류로 유발된 과다염증이 있는 쥐뿐만 아니라 생체 외 인간 패혈증 모델 및 실험적 내독소혈증에서 면역 마비를 해결했음을 입증합니다. 우리의 연구 결과는 면역 마비 유발 합병증의 위험이 있는 패혈증 환자의 치료를 위한 apoA1-IL4 나노입자 제제의 번역 개발을 뒷받침합니다.

패혈증은 감염에 대한 조절되지 않은 숙주 반응으로 인해 발생하는 심각한 의학적 상태로, 장기 부전 및 사망을 초래하는 경우가 많습니다1. 면역체계가 병원체를 제거할 수 없기 때문에 패혈증 환자는 과다염증 및 면역억제 특성을 동시에 경험할 수 있으며, 이로 인해 이 상태를 관리하기가 매우 어려워집니다2,3,4. 패혈증 환자의 최대 30~40%는 압도적인 면역 마비 표현형을 나타냅니다. 면역마비는 패혈증과 같은 손상 후에 지속적인 항염증 선천적 면역 반응이 나타나는 것이 특징이며5, 환자는 재발성 및 2차 감염 위험이 높고 장기 기능 장애 및 사망으로 이어지는 경우가 많습니다6.

패혈증에서 면역 반응의 균형을 재조정하고 면역요법을 통해 환자 결과를 개선하는 치료 전략은 초기 단계에 있습니다. 최근 실험 연구에서는 '훈련된 면역'이라고 불리는 과정인 선천성 면역 세포7,8의 장기적인 재프로그래밍이 과도한 박테리아 자극에 의해 유발된 내성과 면역 마비를 역전시킬 수 있음을 시사합니다11. 치료적으로 유도된 훈련된 면역12은 이론적으로 면역 마비를 극복하기 위한 강력한 전략이지만, 안전하고 효율적으로 임상 환경에 적용할 수 있는 접근법에 대한 중요한 요구가 있습니다.

과다염증과 면역마비를 동시에 해결하기 위한 탐구에서 우리는 훈련된 면역력과 관용의 조절을 위해 인터루킨-4(IL4)를 고려했습니다. 시험관 내에서 단핵구에 대한 이 사이토카인의 보고된 직접적인 효과를 재평가할 때 우리는 IL4가 알려진 항염증 효과 외에도 역설적으로 훈련된 면역을 유도한다는 것을 발견했습니다. 우리는 IL4의 독특한 특성이 박테리아 내독소(지질다당류(LPS)) 자극에 의해 유발된 단핵구의 면역 마비를 극복하기 위해 사용될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 그러나 불리한 약동학적 특성과 광범위한 IL4 수용체(IL4R) 발현으로 인해 천연 IL4는 생체 내에서 골수 세포를 치료적으로 조절하는 데 적합하지 않습니다. 따라서 IL4를 골수성 구획으로 직접 전달하는 것은 매력적인 치료 방법입니다. 이 개념을 뒷받침하기 위해 우리는 고밀도 지질단백질의 주요 단백질 구성 요소인 아포지단백질 A1(apoA1)과 IL4의 융합 단백질을 개발하고 이 구조를 'apoA1-IL4'라고 명명했습니다. apoA1-IL4 융합 단백질은 지질 나노입자에 쉽게 통합되어 골수 세포에 열성적인 IL4 나노입자를 생성합니다. 그런 다음 생체 내 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상 및 생체 외 정량적 감마 계산을 사용하여 마우스 및 비인간 영장류에서 IL4 나노입자의 동작을 평가했습니다. 마지막으로, 우리는 다중 번역 염증과 생체 내 및 생체 외 패혈증 모델에서 IL4 나노입자의 치료 가능성을 연구했습니다.